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生物技能能让RNA药物更安全吗?卵白

古代疗法公司在测试信使RNA新药。图片来源:V. Altounian/Science

努力于稀有病研讨的美国生物技能公司“古代疗法”的掌舵人Paolo Martini曾造访过中东。他在那里遇到了一些医治甲基丙二酸血症(MMA)患儿的大夫。甲基丙二酸血症是一种稀有的代谢紊乱症,患者的血液中会孕育发生有毒的酸,而该疾病在该地域更遍及,这与本地远亲成婚的习俗无关。

很快,Martini团队但愿能让这些患儿介入一项具备开创性的临床试验,该试验次要应用“信使RNA”——将细胞DNA的指令通报给卵白质制作器的分子。然则,曾经筹集了数十亿美元资金、但愿用这种RNA医治一系列疾病的Moderna,起首必需证实这些药物持久应用是安全的。

在近日揭橥在《细胞通信》上的一项研讨中,该公司暗示,在给老鼠反复应用了最新一代mRNA药物后,老鼠没有呈现显著的康健问题。但这一发明还远远不克不及证实其安全性,但它是最早揭橥的撑持mRNA作为MMA等疾病持久疗法的植物研讨之一。“这对mRNA范畴来说是个好动静,迈出了紧张一步。”未介入该研讨的宾夕法尼亚州卡内基·梅隆年夜学化学工程师Kathryn Whitehead说。

mRNA的壮大力气让迷信家十分兴奋。要是你能把新mRNA放入细胞中,实践上你就可以通知它制作任何卵白质。Whitehead说:“我对mRNA十分感兴致,应该不会再有一种药物能跨越它。”

然则当你试图把这些分子偷偷放进人体时,许多工具城市堕落。人们的免疫体系曾经进化到可以或许辨认外来RNA,将其作为入侵病毒并进击。凡是用于封装mRNA的脂质纳米掩护颗粒也能激发免疫反映,并在高剂量下侵害肝脏。要是你想要替换缺掉的紧张卵白质,身材乃至可能会将新孕育发生的卵白质视为外来者。并且,这些反映中的任何一种都可能使mRNA药物在低于医治所需剂量的环境下孕育发生毒性。

古代疗法公司曾经答应要走出这些“陷阱”。该公司称,其研讨职员曾经转变了mRNA自己的化学性子,以是它不会在免疫细胞上开释受体。而且,该公司研发的血汗管疾病和癌症mRNA药物,以及针对流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗曾经开始进入人体试验阶段。无独占偶,总部位于德国的生物技能公司CureVac和BioNTech也开始在临床试验中测试几种基于mRNA疫苗的癌症疫苗。

但这些药物的设计方案是一剂或几剂即可奏效。但为了医治一种要害卵白质缺掉或出缺陷的基因疾病,人们需求一种能安全有用地重复应用的mRNA药物。一些人疑惑这难以完成。古代疗法公司董事长Stephen Hoge 也认可,该公司的晚期药物在植物试验中没有到达这一尺度,跟着时间的推移,肝脏毒性和免疫反映越来越重大。

但Hoge 指出,该公司的新药物没有这些问题,而部门缘故原由是对其运载东西(脂质纳米颗粒)的从头设计。一项要害的立异(行将揭橥的另一篇论文)是纳米颗粒进入人体后能迅速脱落此中一个要害的脂质身分,使其变得更隐秘、毒性更小。

在新研讨中,古代疗法公司与美国国立卫生研讨院的迷信家,测试了新纳米颗粒将mRNA编码卵白输送到MMA患者体内的效率。这种酶被称为甲基丙甲酰胺- CoA 变位酶(MUT),次要在肝脏中被制作,有助于分化食品中的卵白质和脂肪。没有它,血液中甲基丙二酸的堆集会招致人体衰弱和发育减缓,呈现肾和肝侵害,乃至癫痫和中风。被诊断为MMA的儿童必需限定饮食,一些人乃至要接受肝移植。

研讨职员给短缺MUT的小鼠静脉打针了mRNA。成果显示,这种医治下降了血液中85%的有毒酸。在每周打针连续5周后,老鼠体内的肝酶程度并没有升高,而炎症的某些标记物也没有增长,或许抗体中显示出免疫反映。

“咱们看到这些老鼠不只存活上去,并且体重增长,险些酿成了一只正常老鼠。”Martini说,“这些数据我以为,至多在植物模子中验证了,这种mRNA疗法是可行的。”

其余研讨职员但愿看到更多的持久安全证据。“这是很好的第一步。”加州索尔克生物研讨所遗传学家Inder Verma说,他很想看到持久应用且剂量更年夜时,老鼠会有何种反映。并且,同样研讨mRNA的转化生物公司的遗传学家Michael Heartlein说,要想让羁系机构终极为该临床实验开绿灯,古代疗法公司必需得证实其药物在医治所需量的10倍剂量下依然安全。

Hoge则暗示,他曾经确信药物的安全性可以跨越这个尺度。他提到,这些小鼠被跟踪了几个礼拜,没有任何中毒迹象,而Moderna的试验也有相似的成果,他们筹算很快揭橥非人类灵长类植物的研讨成果。Martini注意到,他的中东之行让大夫在着急地等候着一种新药的呈现。“看到这些大夫眼中对新药试验充溢期望,很难以置信。”(唐一尘编译)

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